Tarih öncesi dönemlerde İskenderun ve çevresinde yaşanan yerleşimler hakkında kesin bilgilere sahip olmak zor olsa da, arkeolojik buluntular ve çalışmalar bize bazı ipuçları sunmaktadır. Bu dönemlere ait bilgiler, genellikle arkeolojik kazılar, keşifler ve kalıntılar üzerine yapılan araştırmalara dayanmaktadır.
İskenderun ve çevresinde Paleolitik (Eski Taş Çağı), Neolitik (Yeni Taş Çağı), Kalkolitik (Bakır Çağı) ve Tunç Çağı gibi dönemlere ait yerleşim izleri bulunmuştur. Bu izler, bölgede insanların binlerce yıl önce yerleşik hayata geçtiğini göstermektedir.
Örneğin, Amik Ovası’nda yapılan kazılarda Paleolitik döneme ait taş aletler, Neolitik döneme ait seramikler ve ev temelleri ortaya çıkmıştır. Ayrıca, Tell Tayinat (Kunulua) höyüğü, bölgedeki eski uygarlıkların izlerini taşıyan önemli bir arkeolojik alan olarak bilinir. Burada yapılan kazılarda Hitit, Asur ve Aramiler’e ait kalıntılar bulunmuştur.
Tunç Çağı’nda bölgede etkili olan Hitit İmparatorluğu, İskenderun ve çevresini de kapsayan geniş bir bölgede egemenlik kurmuştur. Hitit İmparatorluğu’nun çöküşünden sonra, bölge Pers İmparatorluğu, Makedon İmparatorluğu, Roma İmparatorluğu ve diğer medeniyetlerin egemenliği altına girmiştir.
Tarih öncesi dönemlere ait İskenderun ve çevresi hakkında daha fazla bilgi edinmek için yapılan arkeolojik kazılar ve akademik araştırmalar devam etmektedir. Bu çalışmalar, geçmişte bölgede yaşamış olan insanların kültürleri, sosyal yapıları ve yaşam tarzları hakkında daha fazla bilgi sunmaktadır.